基于LIBS的中藥質(zhì)量檢測(cè)技術(shù)與應(yīng)用

一、引言

激光誘導(dǎo)擊穿光譜（LIBS）是一種新興的、快速的多元素檢測(cè)技術(shù)，它可以在幾秒鐘內(nèi)用一個(gè)激光脈沖快速檢測(cè)樣品的多元素光譜。與傳統(tǒng)的元素分析技術(shù)不同，它快速、安全、綠色、簡(jiǎn)單樣品預(yù)處理且支持多元素檢測(cè)。目前該項(xiàng)技術(shù)已被廣泛應(yīng)用于農(nóng)業(yè)、食品行業(yè)等許多領(lǐng)域，然而LIBS技術(shù)在中藥領(lǐng)域內(nèi)的應(yīng)用不多，因此將LIBS技術(shù)與中藥制藥過(guò)程結(jié)合，實(shí)現(xiàn)中藥質(zhì)量快速評(píng)價(jià)與基本無(wú)損檢測(cè)，為L(zhǎng)IBS技術(shù)在中藥智能制造中的實(shí)際應(yīng)用提供借鑒意義。

2、LIBS技術(shù)在中藥原料質(zhì)量檢測(cè)中的應(yīng)用

中藥原料的質(zhì)量很大程度會(huì)影響最終制藥產(chǎn)品質(zhì)量。中藥原料的質(zhì)量控制主要圍繞產(chǎn)地溯源和真?zhèn)舞b別兩個(gè)研究領(lǐng)域展開(kāi)。前者要求原料必須是符合相關(guān)規(guī)定的道地藥材，后者則是要求原料的主要成分滿足生產(chǎn)質(zhì)量的需求。相關(guān)研究人員采用LIBS技術(shù)在這兩個(gè)檢測(cè)領(lǐng)域進(jìn)行了大量細(xì)致的研究工作，取得了顯著進(jìn)展，為該技術(shù)與中藥制藥工藝的深度結(jié)合提供了重要的數(shù)據(jù)支持。

2.1 產(chǎn)地溯源

現(xiàn)代研究表明藥材除了受自身遺傳特性的影響，其生長(zhǎng)環(huán)境也是決定其品質(zhì)的重要因素之一，因此，不同產(chǎn)地的同種中藥材其含有的有機(jī)物成分有較大差異，故而藥效也有所不同。道地藥材作為中藥的精髓，具有良好的品質(zhì)和較高的藥效，同時(shí)也是評(píng)價(jià)中藥質(zhì)量的獨(dú)特標(biāo)準(zhǔn)。LIBS技術(shù)被用于進(jìn)行基于元素的產(chǎn)地溯源。基于LIBS技術(shù)產(chǎn)生的無(wú)機(jī)離子的指紋圖譜，首次采用LIBS技術(shù)進(jìn)行了艾香的全元素譜圖的采集工作，探討LIBS技術(shù)快速分析中藥材成分和種源的可行性，通過(guò)對(duì)LIBS數(shù)據(jù)進(jìn)行多元分析以及模式識(shí)別篩選出對(duì)應(yīng)的鉀（K）、鈣（Ca）和鈉（Na）等特征元素，數(shù)據(jù)和模型分析結(jié)果表明LIBS技術(shù)是一種產(chǎn)地溯源的有效手段。用LIBS技術(shù)結(jié)合PCA及人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)數(shù)據(jù)處理方法對(duì)不同產(chǎn)地或部位的當(dāng)歸、黨參和川芎3種中草藥的根進(jìn)行了分析鑒定，結(jié)果顯示此方法的平均分類準(zhǔn)確率高達(dá)99.89%，可見(jiàn)LIBS技術(shù)結(jié)合PCA和反向傳播人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)對(duì)于中藥產(chǎn)地鑒定可行性。

2.2 中藥材真?zhèn)巍⑵反舞b別

LIBS技術(shù)可同時(shí)進(jìn)行多種元素的檢測(cè)，其優(yōu)勢(shì)足以匹敵價(jià)格昂貴或前處理麻煩的傳統(tǒng)分析技術(shù)。通過(guò)相關(guān)元素信息的提取，該項(xiàng)技術(shù)可以進(jìn)行快速辨別中藥材的真?zhèn)?。植物體內(nèi)的微量元素的含量和分布具有一定的特殊性，對(duì)其進(jìn)行一定的譜圖分析再結(jié)合相關(guān)的數(shù)據(jù)處理技術(shù)，即可實(shí)現(xiàn)不同品次、不同品種植物類中藥區(qū)分。采用LIBS技術(shù)測(cè)定了植物標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)顆粒中大量營(yíng)養(yǎng)素[磷（P）、K、Ca和鎂（Mg）]的含量，證明了LIBS技術(shù)對(duì)植物中的微量元素和常量元素進(jìn)行采集分析的可行性。使用LIBS技術(shù)特征波段提取與化學(xué)計(jì)量學(xué)方法結(jié)合，探究證明了兩者結(jié)合鑒別硫熏程度不同的浙貝母的可行性，這為硫熏中藥的相關(guān)鑒別以及中藥材質(zhì)量檢測(cè)分級(jí)評(píng)定系統(tǒng)建立提供一定方法與思路，為中藥質(zhì)量的快速檢測(cè)提供了一定的理論依據(jù)，為同類藥材元素檢測(cè)提供理論與數(shù)據(jù)支持?？梢?jiàn)將LIBS技術(shù)用于中藥材真?zhèn)?、品次鑒別的可行性。

圖13種樹(shù)脂LIBS光譜

3、LIBS技術(shù)在中藥制藥過(guò)程質(zhì)量控制中的研究

為了保證中藥產(chǎn)品質(zhì)量，有效的生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制是重中之重。而生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制的關(guān)鍵是對(duì)生產(chǎn)的重要環(huán)節(jié)進(jìn)行及時(shí)監(jiān)測(cè)，并對(duì)生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行反饋和控制以減少生產(chǎn)過(guò)程中影響質(zhì)量的不利因素。目前，LIBS指紋圖譜對(duì)于中藥生產(chǎn)過(guò)程質(zhì)量控制主要體現(xiàn)在重金屬檢測(cè)以及重要工藝過(guò)程評(píng)價(jià)上。

3.1 重金屬快速檢測(cè)中藥材的重金屬超標(biāo)嚴(yán)重

影響了中藥的品質(zhì)，隨著中藥現(xiàn)代化與國(guó)際化需求，中藥重金屬問(wèn)題已成為國(guó)內(nèi)外關(guān)注的焦點(diǎn)，重金屬檢測(cè)是中藥質(zhì)量安全控制的重要保障。中藥中重金屬不僅來(lái)源于原料藥的種植過(guò)程還可能存在于生產(chǎn)加工運(yùn)輸各個(gè)過(guò)程中。因此有必要對(duì)中藥制藥生產(chǎn)全流程中各個(gè)生產(chǎn)階段產(chǎn)品的重金屬含量進(jìn)行檢測(cè)。起初為了驗(yàn)證LIBS技術(shù)對(duì)中藥內(nèi)重金屬銅（Cu）檢測(cè)的可行性，結(jié)合內(nèi)標(biāo)法對(duì)茯苓、附片、黃連飲片中的Cu元素進(jìn)行了含量測(cè)定，結(jié)果顯示，與直接定標(biāo)法相比，內(nèi)標(biāo)法可以提升擬合精度，該方法可用于中藥重金屬Cu含量的快速檢測(cè)。

用LIBS技術(shù)的藥材元素圖譜結(jié)合PCA算法對(duì)吉林省5個(gè)產(chǎn)地6種人參進(jìn)行了產(chǎn)地和不同部位聚類分析研究，并且使用人參粉末壓片法定量計(jì)算了人參中摻雜的重金屬元素鉛（Pb）和鎘（Cr）的含量，結(jié)果表明該方法對(duì)于人參產(chǎn)地分類和重金屬檢測(cè)效果良好。通過(guò)將全譜圖特征變量提取的數(shù)據(jù)處理方法與其他分析框架相結(jié)合，建立了穩(wěn)定準(zhǔn)確的桑葉和桑葚的重金屬定量測(cè)定模型。

圖2人參部位實(shí)例及其LIBS光譜

3.2 中藥制藥過(guò)程質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)中藥生產(chǎn)制劑制造過(guò)程中重要工藝過(guò)程進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)是過(guò)程質(zhì)量控制的重要環(huán)節(jié)。將質(zhì)量原于技術(shù)（QbD）理念的控制策略用來(lái)解決大品種中藥-安宮牛黃丸混合終點(diǎn)判斷問(wèn)題，提出一種基于LIBS技術(shù)的總體混合終點(diǎn)的判斷方法?；谒幬锘旌现虚g體的LIBS數(shù)據(jù)，通過(guò)微區(qū)時(shí)序分析方法的結(jié)合比較朱砂、雄黃和珍珠粉相鄰混合時(shí)間光譜的差異，對(duì)整體的混合過(guò)程進(jìn)行評(píng)價(jià)，得到建議混合終點(diǎn)，該方法既可為含礦物類中藥混合提供一定的參考方法也可快速評(píng)價(jià)生產(chǎn)中整體混合過(guò)程，進(jìn)行相應(yīng)過(guò)程控制。鑒于此項(xiàng)使用LIBS技術(shù)建立的過(guò)程控制方法具有快速分析、幾乎無(wú)損、樣品前處理簡(jiǎn)單且無(wú)需標(biāo)準(zhǔn)光譜庫(kù)等優(yōu)點(diǎn)，很大程度上為中藥制劑的質(zhì)量研究提供了一種新思路。LIBS作為一種先進(jìn)的過(guò)程分析技術(shù)，是否也可以通過(guò)相關(guān)過(guò)程方法學(xué)的建立，實(shí)現(xiàn)其他制藥工藝過(guò)程的預(yù)測(cè)與評(píng)價(jià)。總而言之，LIBS技術(shù)有望持續(xù)推動(dòng)在線過(guò)程分析與控制的發(fā)展，加快中藥制藥智能生產(chǎn)的進(jìn)程。

3.3 中藥產(chǎn)品在線質(zhì)量評(píng)估

隨著元素檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步以及常量和微量元素對(duì)健康作用研究的不斷深入，中藥中所包含的元素越來(lái)越引起了人們的關(guān)注。元素作為中藥有效成分的重要組成部分，是中藥質(zhì)量控制不可或缺的特征參數(shù)，而元素的種類及含量與中藥性味、歸經(jīng)、功效等密切相關(guān)，是潛在的一個(gè)質(zhì)量標(biāo)志物。在中藥制藥過(guò)程中，復(fù)雜繁瑣的提取，濃縮，干燥等的中藥工序會(huì)對(duì)中藥質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響，而作為一種綠色的多元素快速檢測(cè)技術(shù)，將LIBS技術(shù)應(yīng)用于中藥制藥過(guò)程中中間體質(zhì)量的一個(gè)快速檢測(cè)，具有較大的優(yōu)勢(shì)。例如：一種元素的發(fā)射線只存在于藥物劑型的特定成分中，如從某種藥物中釋放P，而從其他特殊制劑輔料中釋放Mg，使用多元素指紋圖譜進(jìn)行制藥中間體的一個(gè)質(zhì)量評(píng)價(jià)，可以快速分析與檢測(cè)產(chǎn)品有效成分的高低，從而進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)過(guò)程藥效測(cè)定。未來(lái)，甚至可以對(duì)中藥質(zhì)量與功能進(jìn)行分類研究或中藥組方解析研究等，從而為中藥產(chǎn)品質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)和實(shí)際應(yīng)用提供科學(xué)依據(jù)。

四、總結(jié)

LIBS技術(shù)作為光譜分析領(lǐng)域一種嶄新的元素分析手段，由于其本身只能用于無(wú)機(jī)元素的質(zhì)量檢測(cè)劣勢(shì)，目前在一些領(lǐng)域內(nèi)與其他光譜存在聯(lián)合應(yīng)用，主要表現(xiàn)為通過(guò)光譜結(jié)合實(shí)現(xiàn)高靈敏檢測(cè)或?qū)⑵渌庾V分析提供的有機(jī)物信息等和自身檢測(cè)的無(wú)機(jī)元素信息相結(jié)合，從而進(jìn)一步達(dá)到對(duì)質(zhì)量檢測(cè)與控制的準(zhǔn)確性和全面性。將LIBS技術(shù)與其他光譜聯(lián)合應(yīng)用具有一定的優(yōu)勢(shì)性與實(shí)際應(yīng)用性，這在中藥制造過(guò)程質(zhì)量控制上同樣適用。除了將不同光譜測(cè)量目標(biāo)數(shù)據(jù)融合增加LIBS技術(shù)檢測(cè)靈敏度以外還可以進(jìn)行不同光譜信息優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，如通過(guò)可見(jiàn)光技術(shù)測(cè)量宏觀判斷目標(biāo)樣品的好壞，使用近紅外光譜技術(shù)進(jìn)一步檢測(cè)含水量、硬度以及其他指標(biāo)，再使用LIBS技術(shù)對(duì)其重金屬或其他特征元素進(jìn)行檢測(cè)等。這樣一套綜合的光譜聯(lián)用檢測(cè)系統(tǒng)可以最大限度的控制制造過(guò)程質(zhì)量，為最終產(chǎn)品的質(zhì)量提供保證。

應(yīng)將已有的譜圖分析方法與強(qiáng)化學(xué)習(xí)相結(jié)合，深入研究尋找基于人工智能的解譜方法，提高譜圖解析的智能性、專業(yè)性和準(zhǔn)確性，達(dá)到LIBS技術(shù)準(zhǔn)確與便捷分析的目的，同時(shí)在充分了解 LIBS技術(shù)原理的基礎(chǔ)上繼續(xù)深挖提升LIBS技術(shù)檢測(cè)精度的方法，如儀器精度校正軟件的開(kāi)發(fā)等，進(jìn)一步完善LIBS光譜分析技術(shù)。隨著LIBS技術(shù)的不斷發(fā)展，其在中藥智能制造等領(lǐng)域一定具有更加廣泛的應(yīng)用前景，可以發(fā)揮更大的應(yīng)用價(jià)值。

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